Si è laureato in architettura nel 1952 al Politecnico di Milano. Dal 1953 al 1968 ha svolto la sua attività in collaborazione con Ludovico Meneghetti e Giotto Stoppino. Nel 1974 ha fondato la Gregotti Associati srl, di cui è presidente.
È stato professore ordinario di Composizione architettonica presso l'Istituto Universitario di Architettura di Venezia, ha insegnato presso le Facoltà di Architettura di Milano e Palermo, ed è stato visiting professor presso le Università di Tokyo, Buenos Aires, San Paolo, Losanna, Harvard, Filadelfia, Princeton, Cambridge (U.K.) e all'M.I.T. di Cambridge (Mass.).
Ha partecipato a numerose esposizioni internazionali ed è stato responsabile della sezione introduttiva della XIII Triennale (Milano 1964), per la quale ha vinto il Gran premio internazionale. Dal 1974 al 1976 è stato direttore del settore arti visive ed architettura della Biennale di Venezia. È Accademico di San Luca dal 1976 e di Brera dal 1995. Gli è stata conferita la laurea honoris causa dal Politecnico di Praga nel 1996 e dalla Facoltà di Architettura del Politecnico di Bucarest nel 1999. Dal 1997 è membro della BDA (Bund der deutschen Architekten) e dal 1999 è membro onorario dell'American Institute of Architects.
Ha collaborato con le riviste "Casabella", "Casabella-Continuità", "Il Verri", "Edilizia moderna", "Panorama", "La Repubblica", "Il Corriere della sera", "Rassegna".
Ha progettato opere in Europa, Cina e Nord Africa. Con Einaudi ha pubblicato "Questioni di architettura" (1986), "La città visibile" (1993), "Le scarpe di Van Gogh" (1994), "Identità e crisi dell'architettura europea" (1999), "Contro la fine dell'architettura" (2008), "Tre forme di architettura mancata" (2010), "Architettura e postmetropoli" (2011), "Il sublime al tempo del contemporaneo" (2013), "Il possibile necessario" (2014), "Quando il moderno non era uno stile" (Archinto 2018).